生物制药厂GMP洁净车间净化工程管理规范及相关制度标准

GMP洁净车间净化工程管理规范

一、根据《我国药品管理法》规定，制定本规范。

二、本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。

三、药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。

四、企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。

五、药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。

对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。

七、对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。

八、药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。

九、厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

十、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

十一、在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

十二、生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

十三、洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

十四、洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。

十五、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

十六、洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。

十七、洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。

十八、洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。

十九、不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。

二十、生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β?内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。二十一、药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。

二十二、生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。

二十三、中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。

二十四、厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

二十五、与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

二十六、仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。

仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。

二十七、根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。

二十八、质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。

二十九、对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

三十、实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合我国有关规定。

三十一、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

三十二、与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

三十三、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

三十四、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

三十五、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

三十六、生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

三十七、生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

三十八、药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。

三十九、药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。

四十、药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。

四十一、药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。

四十二、待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。

四十三、对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。

四十四、麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。

四十五、物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。

四十六、药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

四十七、药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：

1、标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。

2、标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。

3、标签发放、使用、销毁应有记录。

四十八、药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。

四十九、药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

五十、生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。

五十一、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。

五十二、工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。

五十三、洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

五十四、进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。

五十五、洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

五十六、药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。

五十七、药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

五十八、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

五十九、应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

六十、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

　　药厂的生产管理关乎着百姓用药的安全，国家GMP标准强制要求执行，为了维护好工作环境，确保产量质量、安全生产及车间正常运作，特制定本制度对车间的环境管理工作进行规范。 

 　　1.范围

　　本文件规定了生产车间环境管理工作内容； 

　　本文件适用于生产车间环境管理； 

 　　2.职责

　　2.1.工艺人员负责制定并修改本文件； 

　　2.2.所有车间工作人员需严格执行本文件； 

　　2.3.安全员和环境管理人员负责按文件要求对车间人员进行检查、监督。 

 　　3.车间内生产运行要求  

　　3.1.车间内应保持通道畅通；地面无积尘，无渗水、积水现象，地面防滑，无烟蒂，纸屑等杂物； 

　　3.2.车间保持足够的空调通风环境和采光照明； 

　　3.3.电力、机器布局和电线布置要符合安全规范，消防通道无堵塞，消防器材齐备； 

　　3.4.可根据工作环境需要，确定是否设置与生产要求相适应的更衣室或更衣柜，并保持更衣室和更衣柜的清洁； 

　　3.5.产品制造过程中使用的工器具、推车、原辅材料、半成品应遵循整齐、存取方便的原则，分类放置指定地点； 

　　3.6.下班后各班组必须将杂物、垃圾清理出车间或置于指定位置，并整理、清扫地面； 

　　3.7.每月生产人员须对车间进行彻底清理，如有必要可适当增加频次； 

　　3.8.车间地面的清洁工作保证每天不少于两次，并能及时对车间内的垃圾进行处理，清理过程中要注意周围死角的清洁卫生； 

　　3.9.各车间负责人须对新员工（包括学习、代培人员）进行车间级安全环境教育和班组安全环境教育培训；对员工进行经常性的安全环境意识、知识和技能教育；组织开展各项安全环境活动，检查、督促、指导班组开展安全环境活动。定期召开安全环境会议，及时解决安全环境问题，处理员工提出的各种意见，建立完善车间安全环境资料和档案。 

 　　4.生产环境控制参数

　　4.1空气净化等级标准 

中国药品生产洁净室净化等级标准

中国药品洁净室悬浮尘粒与洁净度对照表

　　一般用空气洁净度表示生产车间的空气洁净度。各车间对生产所需的空气洁净级别（即洁净室的空气尘粒数）应定期检测和记录，并填写《车间温湿度、洁净度记录表》。等级不同的洁净室之间的静压差应保持在规定数值内，各生产车间空气洁净级别如表2. 

 药厂洁净区分为A，B，C，D

　　A级区：高风险操作区，如灌装区，放置胶塞桶，敞口安瓿瓶，敞口西林瓶的区域及无菌装配线或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36－－0.54M/S，（指导值）。应有数据证明层流的状态并需要验证。在密闭的隔离操作区或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 

　　B级区：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 

　　C级区和D级区：指生产无菌药品过程中重要的程度较低的洁净操作区。 

 新版GMP洁净度等级A、B、C、D 

 　　A级洁净区

　　洁净操作区的空气温度应为20－24℃ 

　　洁净操作区的空气相对湿度应为45％－60％ 

　　操作区的风速：水平风速≥0.54m/s 

　　垂直风速≥0.36m/s 

　　高效过滤器的检漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(动态测试) 

 　　B级洁净区

　　洁净操作区的空气温度应为20－24℃ 

　　洁净操作区的空气相对湿度应为45％－60％ 

　　房间换气次数：≥25次/h 

　　压差：B级区相对室外≥10Pa,同一级别的不同区域按气流流向应保持一定的压差。高效过滤器的检漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(动态测试) 

 　　C级洁净区  

　　洁净操作区的空气温度应为20－24℃ 

　　洁净操作区的空气相对湿度应为45％－60％ 

　　房间换气次数：≥25次/h 

　　压差：C级区相对室外≥10Pa,同一级别的不同区域按气流流向应保持一定的压差。高效过滤器的检漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(动态测试) 

 　　D级洁净区

　　洁净操作区的空气温度应为18－26℃ 

　　洁净操作区的空气相对湿度应为45％－60％ 

　　房间换气次数：≥15次/h 

　　压差：100，000级区相对室外≥10Pa, 

　　高效过滤器的检漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(动态测试) 

　　 静态测量 ：是指所有设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在现场的状态。 

　 　动态测量 ：是指生成设备均按预定的工艺模式运行且有规定数量的操作人员在现场操作的状态。 

　　洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。不同等级的洁净室以及洁净区与非洁净区之间的压差，应不小于5Pa，洁净区与室外的压差，应不小于10Pa。 

 　　温度与湿度环境要求控制

　　洁净车间的温度和相对湿度应与其生产工艺要求相适应，具体参数见新版GMP标准ABCD等级要求： 

　　洁净操作区的空气温度应为20－24℃洁净操作区的空气相对湿度应为45％－60％。各车间对生产所需的湿温度应定期检测和记录，并填写《车间温湿度、洁净度记录表》。 

 　　5.出入车间要求

　　5.1.未经允许，非生产人员一律不得私自进入车间； 

　　5.2.进入车间必须按照要求穿戴工作服（工作服须按要求清洗），头发不得披露； 

　　5.3.工作期间不得穿工作服外出，如外出须脱掉工作服； 

　　5.4.车间内严禁存放个人生活用品和与生产无关的杂物；严禁饮食、吸烟、乱扔杂物和随地吐痰。 

　　5.5.前后清洗、PECVD、丝网印刷、测试分选工序要求 

　　5.6.岗位上严禁存放个人生活用品和与生产无关的杂物；严禁饮食、吸烟、乱扔杂物和随地吐痰； 

　　5.7.岗位上必须按照要求穿戴工作服（工作服须按要求清洗）、口罩、工作鞋、工作帽、乳胶手套，头发不得披露； 

　　5.8.不得在岗位上打闹、玩耍； 

　　5.9.节约能源、爱惜材料，杜绝浪费因素； 

　　5.10.每天下班时，清理工作台面和机器设备清洁，台面卫生，做好卫生值日工作，日常负责打扫车间清洁卫生； 

　　5.11.员工不得在岗位上脱去工作服； 

　　5.12.员工不得将个人物品（手提包、电脑、衣物等）带入工作岗位； 

　　5.13.员工工作服必须定时清洗，保持清洁； 

 　   6.扩散工序要求

　　6.1.扩散区内作业人员的数目遵循最小限度原则（越少越好）。作业员必须按照规定穿着洁净服、在粘尘垫上清洁所有洁净鞋，并进入风淋室进行风淋清洁之后，方可进入扩散区； 

　　6.2.在扩散区内作业员需保持个人各方面的干净与清洁； 

　　6.3.在扩散区内作业人员或其他人员的移动或动作均为发尘源，其直接影响制程，同事也会影响气流扰动。 

　　为防止与控制上述情况，需注意一下几点： 

　　A、尽量避免不必要的动作，以防止乱流发尘； 

　　B、作业要在洁净柜或洁净工作台上工作； 

　　C、避免与作业无关的话题； 

　　D、为控制发尘量，人员行走及作业与要静静地进行； 

　　6.4.下列所述者不得进入扩散区 

　　A、非作业员或事先未得许可者； 

　　B、未按照规定穿着洁净服者； 

　　C、作业员化妆或者涂指甲油不得进入； 

　　6.5.一下物品不得带入扩散区： 

　　A、没有经过清洁的器材、零件物品、测试仪器等各种物品； 

　　B、只想及未经特别处理的记录或笔记用纸、影印数据等； 

　　C、香水、化妆品、卫生纸、饮料食品、打火机、钱包等； 

　　6.6.扩散区内物料、设备管理

　　作业人员在扩散区清洁设备或物料是必须穿着洁净服。所使用的擦拭纸必须为无尘纸。搬运设备时避免破坏地板直接及地板表面。